Durante a segunda onda de COVID-19 no Brasil, minha colega (e coautora deste texto), Giselle Passos, contraiu a doença. Mesmo após se recuperar da fase aguda da infecção, alguns sintomas permaneceram. Entre eles, dores que ela não sentia antes da COVID-19, incluindo muscular e no nervo ciático, que exigiram tratamento com medicamentos e fisioterapia.
Giselle e eu somos professores e pesquisadores da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Dividimos um laboratório onde estudamos, entre outros temas, os mecanismos envolvidos na dor. Por isso, a experiência vivida por ela despertou uma pergunta que, naquele momento, começava a ganhar cada vez mais importância:
Por que algumas pessoas continuam sentindo dor mesmo após se recuperarem da COVID-19?
Na mesma época, estudos realizados em nosso laboratório já mostravam que a proteína Spike, presente na superfície do vírus SARS-CoV-2, era capaz de provocar, em animais, déficits cognitivos semelhantes aos observados em alguns pacientes com COVID longa. Essa descoberta nos levou a pensar que a Spike também poderia estar envolvida em outro sintoma persistente da doença: a dor.
A dor persistente é um dos sintomas comuns relatados por pessoas com COVID longa. Estudos indicam que, durante a fase aguda da infecção, 15% a 20% dos pacientes apresentam dores musculares. Depois da recuperação, até 40% permanecem com dores persistentes por meses. Mas como e por que isso acontece?
Essa pergunta motivou nossa pesquisa. Em um estudo com camundongos, investigamos se a proteína Spike do SARS-CoV-2 poderia, por si só, desencadear mecanismos capazes de manter a dor, mesmo após o desaparecimento da inflamação inicial. O trabalho acaba de ser publicado na revista Brain, Behavior, and Immunity e recebeu apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) e outras agências de fomento.
O trabalho foi realizado em colaboração com pesquisadores da Universidade do Vale do Itajaí (UNIVALI), da Universidade Federal do Recôncavo da Bahia (UFRB), da Fiocruz e do King’s College de Londres. Ele também faz parte do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Inovação em Medicamentos e Identificação de Novos Alvos Terapêuticos (INCT-INOVAMED).
O que descobrimos
Nos experimentos, administramos a proteína Spike em uma das patas dos camundongos. A inflamação acompanhada de inchaço no local, apareceu rapidamente e desapareceu em até uma semana. Porém, a sensibilidade à dor permaneceu. Os animais passaram a reagir de forma mais intensa a estímulos mecânicos e térmicos. E essa hipersensibilidade também apareceu na pata do lado oposto.
A diferença entre a duração da inflamação e da maior sensibilidade chamou nossa atenção. Os resultados indicam que uma inflamação inicialmente localizada pode desencadear alterações mais duradouras no sistema nervoso.
Também observamos diferenças entre machos e fêmeas. A resposta dolorosa inicial ocorreu apenas nas fêmeas. Esse achado é particularmente interessante considerando as evidências crescentes de diferenças entre os sexos biológicos nos mecanismos imunes e neuroimunes envolvidos no processamento da dor. Também há maior prevalência de condições dolorosas em mulheres. No entanto, o inchaço da pata e a dor persistente se desenvolveram depois, tanto nas fêmeas quanto nos machos.
Além disso, investigamos se a Spike afetava diretamente os neurônios sensoriais, responsáveis pela percepção da dor. Mas, em experimentos com culturas de células, essa proteína não foi capaz de ativá-los diretamente. Além disso, estudos in vivo sugerem que a hipersensibilidade induzida pela Spike não é acompanhada de lesão neuronal. Em conjunto, esses achados sugerem que a proteína não provoca a hipersensibilidade diretamente, mas por meio da resposta inflamatória desencadeada por ela.
Como a inflamação mantém a dor
Para entender os mecanismos envolvidos, avaliamos diferentes componentes da resposta imunológica. Identificamos a participação essencial de uma proteína chamada TLR4, envolvida no reconhecimento de sinais associados a infecções. Em animais geneticamente modificados, que não produzem essa proteína, a Spike não causou inflamação e nem hipersensibilidade dolorosa persistente.
Observamos também a participação de células de defesa. Tanto os fagócitos quanto as células T contribuíram para manter a resposta inflamatória. Encontramos ainda níveis altos de citocinas, moléculas produzidas por células do sistema imune, que ajudam a coordenar suas respostas. O interferon-gama (IFN-γ) teve um papel particularmente importante. Em camundongos que não produzem essa molécula, tanto a inflamação quanto a hipersensibilidade foram muito mais brandas.
O conjunto dos resultados indica que acontece uma cadeia de eventos. A proteína Spike desencadeia uma resposta imunológica local. Isso ativa células de defesa e citocinas. Com o tempo, essa resposta se estende à medula espinhal, onde alterações inflamatórias persistentes podem contribuir para a manutenção da dor.
Próximos passos
É importante ressaltar que nossos experimentos não reproduzem toda a complexidade da COVID longa. Usamos a proteína Spike isoladamente, administrada na pata dos animais, e não uma infecção pelo vírus SARS-CoV-2. Por isso, os resultados não permitem afirmar que esse seja o único mecanismo responsável pela dor em todas as pessoas que tiveram COVID-19.
Por outro lado, o modelo mostra que a Spike, por si só, já é capaz de provocar esses sintomas, sem depender da replicação viral. Isso nos permite estudar separadamente os mecanismos desencadeados por essa proteína e entender melhor como uma resposta inflamatória inicialmente localizada pode produzir alterações duradouras no sistema nervoso.
Também mostramos como uma inflamação que começou em outro lugar do organismo pode deixar, semanas depois, uma espécie de memória no sistema que processa a dor. Inclusive, esse parece ser um perfil diferente de outros modelos de dor crônica. Conhecer melhor essas vias pode ajudar, no futuro, a identificar novos alvos para o tratamento da dor persistente associada à COVID longa.
Robson da Costa, Professor Associado da Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e Giselle Fazzioni Passos, Professora Associada da Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
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